Pętla sprzężenia zwrotnego regulacyjna z udziałem p63 i IRF6 wiąże patogenezę 2 genetycznie różnych ludzkich dysplazji ektodermalnych ad 7

Zastosowano następujące przeciwciała: przeciwciała monoklonalne przeciwko epitopom HA (F-7) i Myc (9E10), p63 (4A4), przeciwciałom poliklonalnym przeciwko PCNA (PC10) i aktynie (C11) zakupiono z Santa Cruz Biotechnology Inc .; anty-keratynę (anty-K1) zakupiono od Covance; mysie poliklonalne anty-IRF6 zakupiono od Abnova Inc .; i kozie poliklonalne przeciwciało anty-IRF6 (IMG3484) zakupiono od Imgenex. W przypadku immunoblottingu komórki … [Read more…]

Pętla sprzężenia zwrotnego regulacyjna z udziałem p63 i IRF6 wiąże patogenezę 2 genetycznie różnych ludzkich dysplazji ektodermalnych ad 6

Mutant p279H R279H jest również oporny na degradację za pośrednictwem IRF6, dostarczając w ten sposób dalszych dowodów na to, że zakłócenie lub nieprawidłowe funkcjonowanie pętli regulacyjnej pomiędzy tymi czynnikami transkrypcyjnymi, powodujące nadaktywność lub niedoczynność, ma działanie patologiczne. Proponujemy, że w normalnych komórkach naskórka ujemna pętla regulacyjna wskazana przez nasz model jest inicjowana przez wiązanie PN63 … [Read more…]

Pętla sprzężenia zwrotnego regulacyjna z udziałem p63 i IRF6 wiąże patogenezę 2 genetycznie różnych ludzkich dysplazji ektodermalnych ad 5

W tym samym teście, koekspresja normalnego IRF6 z mutantem R279H. Np63a, opornym na degradację zależną od IRF6, przywróciła wydajność tworzenia kolonii do normalnego poziomu, podczas gdy dziki. Np63. nie (rysunek 5A). Wyniki te sugerują, że zahamowanie wzrostu komórek nabłonka wymaga obniżenia poziomu białka ANp63, w wyniku zwiększonej ekspresji IRF6, i że chorobotwórcze mutacje p63 zagrażają … [Read more…]

Pętla sprzężenia zwrotnego regulacyjna z udziałem p63 i IRF6 wiąże patogenezę 2 genetycznie różnych ludzkich dysplazji ektodermalnych czesc 4

Wyniki wskazują, że komórki z nadekspresją IRF6 wykazują obniżone poziomy ANp63. Podwójna immunofluorescencja na ludzkich pierwotnych keratynocytach transfekowanych wektorem ekspresyjnym znacznika HA-IRF6, z przeciwciałami anty-HA i anty-p63, w celu wykrycia podwójnie pozytywnych komórek. Egzogenny IRF6 zmniejszał endogenną ekspresję p63. Groty strzałek wskazują transfekowane komórki. Liczbę komórek podano w Tabeli 1.

Pętla sprzężenia zwrotnego regulacyjna z udziałem p63 i IRF6 wiąże patogenezę 2 genetycznie różnych ludzkich dysplazji ektodermalnych ad

Mutacje w p63 lub IRF6 zakłócają tę pętlę regulacyjną, zmieniając równowagę między różnicowaniem a proliferacją podczas rozwoju, prowadząc do klinicznie oczywistych defektów. Wyniki Irf6 jest bezpośrednim genem docelowym. Np63. W celu identyfikacji genów specyficznie regulowanych przez TAp63 lub ANp63, przeprowadziliśmy profilowanie transkrypcyjne pierwotnych mysich keratynocytów, w których TAp63 lub pNP63 zostały selektywnie zubożone przez siRNA … [Read more…]

Pętla sprzężenia zwrotnego regulacyjna z udziałem p63 i IRF6 wiąże patogenezę 2 genetycznie różnych ludzkich dysplazji ektodermalnych

Ludzkie zespoły wrodzone ectrodactyly ektodermalna dysplazja-zespół rozszczepu wargi / podniebienia, ankylobłoniowe pęknięcie dysplazji ektodermalnej i splątanie ręki / stóp charakteryzują się dysplazją ektodermalną, wadami kończyn i rozszczepem wargi / podniebienia. Te cechy fenotypowe są wynikiem braku równowagi pomiędzy proliferacją i różnicowaniem komórek prekursorowych podczas rozwoju struktur pochodnych ektodermy. Mutacje genów p63 i czynnika regulacyjnego 6 … [Read more…]

Integracja sygnału: szkielet umożliwiający zrozumienie skuteczności terapii ukierunkowanych na ludzką rodzinę EGFR ad 7

HER3 wybrano jako drugą podjednostkę, ponieważ jego aktywacja wydaje się odgrywać istotną rolę w oporności na terapeutyczne leki HER (23, 92, 95). Blokowanie aktywacji modulowanej ligandem w ten sposób może izolować komórki nowotworowe od zrębowych lub autokrynnych czynników wzrostu, których efekty protumorogenne są konsolidowane przez rodzinę HER. Ze względu na znaczenie transaktywacji przez GPCR w … [Read more…]

Integracja sygnału: szkielet umożliwiający zrozumienie skuteczności terapii ukierunkowanych na ludzką rodzinę EGFR ad 6

Poparcie dla tego punktu widzenia zostało zapewnione przez wykazanie, że leczenie pertuzumabem może odwrócić nabytą oporność na cetuksymab in vitro (92). Jest tak prawdopodobnie dlatego, że funkcjonalnie zakłóca interakcje HER2 z EGFR i innymi członkami rodziny HER (93). Ważne wsparcie dla rodzinnej współpracy HER w oporności na monoterapię mAb skierowanym przeciwko jednemu członkowi rodziny HER … [Read more…]

Integracja sygnału: szkielet umożliwiający zrozumienie skuteczności terapii ukierunkowanych na ludzką rodzinę EGFR ad 5

Receptory te wiążą rodzinę HER z wrodzoną i adaptacyjną odpornością, w tym z nadzorem immunologicznym, co jest ważne dla ochrony przed początkową progresją guza (38). Chociaż nie pokazano tutaj, aktywacja innych receptorów, np. Receptorów dla WNT (116) i integryn, może również prowadzić do transaktywacji (117). Chociaż na tej figurze pokazano tylko transaktywację EGFR, inni członkowie … [Read more…]

Integracja sygnału: szkielet umożliwiający zrozumienie skuteczności terapii ukierunkowanych na ludzką rodzinę EGFR czesc 4

Trastuzumab zaprojektowano jako podtyp IgG1, aby zapewnić potencjał zależnego od przeciwciał zabijania komórek immunologicznych (ADCC) komórek raka sutka, które wykazują nadekspresję p185HER2 (56, 60). Ten aspekt trastuzumabu może być szczególnie istotny dla jego efektów klinicznych, ponieważ gdy nadeksprymowany, p185HER2 ma skłonność do skupiania się z około 103 receptorami na skupisko w komórkach nowotworowych SK-BR-3 w … [Read more…]